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16.avril.202016.4.2020 // Les Crises

Covid-19 et « orage de cytokines » : quand le système immunitaire s’emballe

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Source : Pour la science, Dominique Emilie, Marc Humbert, Pierre Galanaud

L’une des particularités du Covid-19, dû au coronavirus SARS-CoV-2, est dans une proportion notable de cas le déclenchement d’un « orage de cytokines » (on parle aussi de lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire), c’est-à-dire la libération massive de ces molécules impliquées dans l’activation et le contrôle de l’immunité. Il s’agit en quelque sorte d’une hyperinflammation qui peut être fatale. Cet article en détaille les mécanismes principaux. La biologie des cytokines explique également, du moins en partie, le fait que nous ne sommes pas tous égaux face aux infections : pour certains, le Covid-19 est bénin, pour d’autres, il prend des formes sévères.

Lors d’une infection, des molécules libérées par le système immunitaire détruisent l’intrus. Quand la réaction de défense s’emballe et que les cytokines sont trop abondantes, elles créent des lésions. De nouvelles substances les inhibent spécifiquement, soulageant ainsi des maladies chroniques invalidantes.

Le système immunitaire préserve l’intégrité des personnes face à leur environnement : son rôle est primordial dans les mécanismes de défense contre les agents infectieux ou parasitaires. Il prévient aussi certains désordres internes, notamment en détruisant les cellules tumorales. Ces combats permanents sont rigoureusement contrôlés, car ils ne doivent pas se retourner contre la personne elle-même. L’intensité des réactions immunitaires doit être ajustée – intense pour l’élimination de l’intrus, mais pas trop pour que la personne elle-même soit épargnée ; elle doit être spécifique – la réaction est dirigée exclusivement contre les intrus, mais pas contre les molécules propres à l’organisme, et adaptée, car la protection n’est pas assurée de la même façon selon l’agent pathogène.

La première phase de toute réaction immunitaire est celle de la reconnaissance et de la présentation au système immunitaire des antigènes des intrus, dont se chargent les cellules présentatrices d’antigènes. Dès qu’un antigène étranger est reconnu, ces cellules «avalent» les protéines étrangères, les découpent en fragments qu’elles exposent à leur surface. Puis la réaction de défense s’amplifie, les lymphocytes T auxiliaires attirant les différents acteurs de la défense à l’endroit où l’agent pathogène a été localisé. Après la phase de reconnaissance et celle d’amplification, la troisième phase est celle de l’élimination de l’intrus. Plusieurs acteurs interviennent, notamment les lymphocytes Bproduisant des anticorps qui se lient aux antigènes étrangers et empêchent, par exemple, les bactéries de se fixer sur de nouvelles cellules et de les infecter ; des lymphocytes Tcytotoxiques qui libèrent des enzymes destructrices ; des macrophages qui éliminent les cellules infectées. Les réactions des différents partenaires sont rigoureusement coordonnées. Les cellules échangent des signaux de régulation, soit par contacts intercellulaires directs (des molécules exprimées à la surface d’une cellule interagissent directement avec des récepteurs présents à la surface d’une autre), soit par des médiateurs solubles, libérés par les cellules dans le milieu environnant : ce sont les cytokines.

Des dizaines de fantassins

Les cytokines sont des agents essentiels du système immunitaire. La première cytokine, l’interleukine 1, a été découverte en 1981 ; aujourd’hui, on en connaît une cinquantaine, et l’armée des cytokines est répartie en cinq bataillons selon leur fonction biologique : les interférons, dont la principale action est l’inhibition de la réplication virale dans des cellules infectées ; les interleukines, qui assurent les échanges d’informations entre les globules blancs ; les facteurs de croissance hématopoiétiques, qui stimulent la production de cellules du système sanguin. Le quatrième bataillon, celui des facteurs de croissance, contrôle la formation et l’entretien du tissu conjonctif. Enfin, les chimiokines participent aux phénomènes de migration des leucocytes (les diverses classes de globules blancs, notamment les lymphocytes, les monocytes, les macrophages, les polynucléaires).

Cette classification est imparfaite, car certaines cytokines ont des actions qui les classent dans plusieurs familles ; de plus, certaines cellules étrangères au système immunitaire peuvent aussi produire des interleukines, et certaines interleukines agissent sur des cellules qui n‘appartiennent pas au système immunitaire! Interférons, interleukines et chimiokines sont les principales cytokines des réactions immunitaires.

Les cellules immunitaires au repos ne produisent généralement pas de cytokines ; elles n’en produisent qu’après avoir été activées, en général par l’agent pathogène. Elles agissent seulement dans l’environnement immédiat des cellules qui les produisent. Ainsi, lors d’une réaction immunitaire, seules quelques cellules immunitaires produisent, localement, des cytokines. Cela limite la réaction immunitaire dans le temps et dans l’espace, l’efficacité étant alors optimisée, et les effets délétères pour l’organisme minimisés.

Les cytokines agissent par l’intermédiaire de récepteurs cellulaires constitués de deux sous-unités (des protéines), l’une fixant la cytokine et l’autre assurant la transduction du signal d’activation vers l’intérieur des cellules. Ces récepteurs sont portés par les cellules du système immunitaire. Les interleukines sont regroupées en plusieurs classes selon la chaîne de transduction qu’elles utilisent, car des signaux transmis par des voies identiques ont des chances d’avoir des conséquences voisines, ce qui explique la redondance des effets de certaines cytokines. Ainsi, l’interleukine 2 et l’interleukine 15 ont des effets proches. Cette organisation engendre parfois des phénomènes de compétition : l’interleukine 4 peut occuper une région du récepteur où l’interleukine 2 peut normalement se fixer, empêchant toute action de cette dernière.

Le monde des cytokines est foisonnant, et leurs récepteurs sont redondants. Toutefois, cette complexité n’est qu’apparente, car il n’existe pas une seule réaction immunitaire, mais plusieurs, qui diffèrent selon l’agent pathogène : dans une situation particulière, toutes les cytokines n’interviennent pas. Certaines de celles qui sont libérées ont une action spécifique et indispensable à la réaction : par exemple, l’interféron gamma est nécessaire à l’activation des macrophages et à la destruction des micro-organismes qui se développent dans les cellules, parce qu’il active la synthèse d’une enzyme qui inhibe la production des ARN messagers viraux, des molécules indispensables à la formation de nouvelles particules virales. Les cytokines doivent être très efficaces localement et rester concentrées sur le site de l’inflammation. Elles sont contrôlées par d’autres cytokines qui ont un rôle global et modulent les équilibres immunitaires et inflammatoires des réactions en cours.

Les réactions inflammatoires, c’est-à-dire l’accumulation des cytokines qui activent le système immunitaire, sont indispensables aux réactions de défense, parce qu’elles attirent, sur le site agressé, les acteurs de la riposte. Toutefois, l’objectif ne doit pas être dépassé, au risque que la réaction ne devienne délétère et qu’elle n’entraîne des séquelles, telles des nécroses locales, voire globales. Sur le site de la réaction immunitaire, des cytokines inflammatoires sont produites et activent l’endothélium, attirant des cellules immunitaires qui circulent dans le sang. Les principales cytokines inflammatoires sont l’interleukine 1 et le TNF alpha (le facteur nécrosant des tumeurs, qui appartient à la famille des interleukines). Compte tenu des effets délétères potentiels de ces deux substances, ce système qui active l’inflammation est en permanence équilibré par divers systèmes antagonistes.

Parmi les antagonistes de l’interleukine 1 figure une autre cytokine, l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1. Cet antagoniste ressemble à l’interleukine 1 (on dit qu’ils ont une homologie de séquence élevée), de sorte qu’il se fixe précisément sur le récepteur de l’interleukine 1. Il prend la place de l’interleukine 1 sur son récepteur, mais cet antagoniste n’active pas le récepteur.

Le récepteur de type 2 de l’interleukine 1 est un autre système antagoniste de cette cytokine. Ce récepteur agit comme un leurre, car il peut fixer l’interleukine 1 sans transmettre le signal activateur vers la cellule. Selon la quantité de récepteurs de type 1 et de type 2 qu’elles portent, les cellules sont ou non activées par l’interleukine 1.

Enfin, les récepteurs solubles représentent un troisième système antagoniste. Les cellules exprimant à leur surface des récepteurs de l’interleukine de type 1 peuvent libérer, à la suite d’un clivage enzymatique, la protéine membranaire. Ces récepteurs devenus solubles gardent leur capacité de fixer leur ligand naturel, l’interleukine 1. En revanche, comme ils sont solubles, ils n’activent plus les cellules. Ce sont des antagonistes en compétition avec les récepteurs membranaires. Ainsi, toute circonstance qui entraîne un excès d’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1 (par rapport à l’interleukine elle-même), de récepteur de type 2 (par rapport au type 1) et de la forme soluble du récepteur de type 1 (par rapport à la forme membranaire) aboutit à une inactivation de la voie de l’interleukine 1.

Le choc septique : un orage cytokinique

Le cas de l’interleukine 1 reflète la multitude des mécanismes de rétroaction élaborés au cours de l’évolution pour le contrôle de l’efficacité des mécanismes inflammatoires. Contrairement aux cytokines, qui agissent localement, plusieurs des systèmes antagonistes, (par exemple, les récepteurs solubles) diffusent dans tout l’organisme : même lorsque la réaction inflammatoire est intense, elle reste localisée sur le site de production des cytokines inflammatoires, tandis que les composantes anti-inflammatoires l’emportent à distance. Dans certaines situations pathologiques, le choc septique notamment, cet équilibre à distance est rompu, les substances inflammatoires diffusent dans tout l’organisme, ce qui explique la défaillance de nombreux organes.

Dans le cas d’une infection aiguë grave, par exemple lors d’infections généralisées (les septicémies), de méningites ou de péritonites (des infections graves, localisées dans la cavité abdominale), la quantité de cytokines inflammatoires – notamment d’interleukine 1 et de TNF alpha – qui se déverse brusquement dans le sang est telle que les systèmes de neutralisation de ces cytokines sont saturés. L’effet activateur des cytokines inflammatoires sur l’endothélium, qui devrait normalement se limiter au site de production, diffuse dans tout l’organisme.

Les vaisseaux sanguins se relâchent brusquement, subissant une vasodilatation, car, sous l’action des cytokines inflammatoires TNF alpha et interleukine 1, les parois vasculaires libèrent des substances vasodilatatrices, notamment du monoxyde d’azote, NO ; la perméabilité des vaisseaux augmente, de sorte que le liquide qu’ils contiennent fuit vers l’espace extravasculaire. La vasodilatation aiguë et la fuite liquidienne entraînent une baisse brutale de la pression artérielle ; les tissus, notamment les reins et le cerveau, ne sont plus assez oxygénés, le débit urinaire diminue et des troubles de la conscience apparaissent. L’oxygénation insuffisante des tissus se manifeste également sur la peau, qui devient bleutée dans les zones normalement les moins vascularisées, c’est-à-dire les genoux, les mains, les pieds, les ailes du nez et les lèvres ; les personnes en état de choc septique ont une coloration marbrée caractéristique.

Dans les poumons, le liquide qui quitte les vaisseaux sanguins s’accumule, créant un œdème pulmonaire ; les alvéoles pulmonaires sont envahies par ce liquide, ce qui perturbe les échanges gazeux, aggravant d’autant la mauvaise oxygénation des tissus. L’activation anarchique de l’endothélium déclenche également une coagulation disséminée dans tous les petits vaisseaux de l’organisme (les cellules endothéliales activées par le TNFsynthétisent des facteurs de coagulation) ; les capillaires sont obstrués, et les tissus environnants ne sont plus oxygénés.

Enfin, les cytokines inflammatoires ont une toxicité directe sur le cœur, car elles diminuent la force contractile du muscle cardiaque. Le cœur ne parvient pas à compenser la chute de la pression artérielle, et le débit cardiaque diminue, ce qui aggrave la baisse de la tension artérielle et le manque d’oxygénation des tissus. Pourtant, si le TNF est délétère quand il se répand dans l’organisme tout entier, il est indispensable, sur le site de l’attaque, à l’activation du système immunitaire et à la lutte contre l’agent infectieux. Or le premier traitement du choc septique, c’est celui de sa cause : le choc septique illustre la dualité des effets des cytokines inflammatoires au cours des infections graves.

Les cytokines de la tolérance

Le système immunitaire doit être capable de s’activer face à des antigènes étrangers, mais doit tolérer les antigènes du soi, c’est-à-dire les antigènes naturellement présents dans l’organisme. Lorsqu’un antigène est présenté dans un contexte naturel – non agressif –, il n’active pas les cellules immunitaires qui le reconnaissent, mais, au contraire, les désensibilise, les plaçant dans un état de somnolence, d’«anergie». Deux cytokines favorisent cette inactivation : le TGF bêta et l’interleukine 10. Selon les proportions respectives, sur le site de présentation de l’antigène, des cytokines stimulant les mécanismes immunitaires et favorisant l’inflammation ou, au contraire, des cytokines de la tolérance, le système immunitaire est activé ou mis au repos.

Ainsi, notre organisme tolère les bactéries du tractus digestif, ignorées par le système immunitaire. Klaus Rajewski et Werner Müller, de l’Université de Cologne, ont montré que, chez des souris dont le gène de l’interleukine 10 a été inactivé, une inflammation du tube digestif se développe rapidement. L’absence du facteur de tolérance déclenche une inflammation chronique face aux bactéries du tube digestif ; bien qu’elles ne soient pas pathogènes, le système immunitaire les reconnaît comme étrangères. De même, des souris dont le gène du TGF bêta a été inactivé in utero meurent peu après la naissance d’une inflammation diffuse, notamment cardio-pulmonaire.

Outre les mécanismes de rétroaction qui contrôlent l’efficacité des réactions inflammatoires et les cytokines de la tolérance, un troisième mécanisme module les réactions immunitaires, les orientant vers des réactions de défense ou des réactions de type allergique. Dès l’étape de présentation des antigènes de l’agent pathogène, trois cytokines sont produites par les cellules présentatrices d’antigènes, l’interféron alpha, l’interleukine 12 et l’interleukine 18 (voir la figure 3). Les cellules présentatrices d’antigènes stimulent les lymphocytes T, et leur ordonnent de devenir des lymphocytes T auxiliaires de type 1, les lymphocytes Th1, producteurs d’interféron gamma. Les lymphocytes Th1 sont au cœur des réactions déclenchées par les virus, notamment. Les lymphocytes peuvent également devenir des lymphocytes Th2, qui, eux, produisent de l’interleukine 4, laquelle stimule la production des anticorps, et de l’interleukine 5, activant les polynucléaires éosinophiles. Les lymphocytes Th2 sont indispensables aux réactions de défense contre les parasites et participent aux réactions allergiques.

Comment le système immunitaire choisit-il entre les lymphocytes Th1, la voie des défenses contre les virus et contre les bactéries, ou les lymphocytes Th2, la voie de l’allergie? Ce choix semble dépendre de la nature de l’intrus. Par exemple, certains parasites portent des antigènes capables d’orienter immédiatement la réaction lymphocytaire vers les lymphocytes Th2. Une fois cette réaction auxiliaire engagée dans un sens Th1 ou Th2, elle s’auto-amplifie ; la production de lymphocytes Th1 stimule la production de lymphocytes Th1 (de même pour les lymphocytes Th2), tandis que ces deux populations cellulaires s’inhibent réciproquement. Ces interactions sont contrôlées par les cytokines produites par les deux populations de lymphocytes T auxiliaires : l’interféron gamma, qui inhibe la production des lymphocytes Th2, et l’interleukine 4, qui inhibe celle des lymphocytes Th1.

Les chimiokines

Nous avons montré que l’interféron gamma et le TNF alpha stimulent également de concert la production locale de chimiokines, notamment celles qui recrutent de nouveaux lymphocytes Th1 et de nouveaux macrophages circulant dans le sang ; ce sont les chimiokines RANTES, IP-10 (Interferon-Induced Protein 10, la protéine 10 activée par l’interféron) et MIG (Monokine Induced by Interferon Gamma, la monokine activée par l’interféron gamma). L’afflux de ces cellules alimente la réaction immunitaire locale, dont l’intensité et le rayon d’action augmentent.

Les chimiokines attirent les globules blancs, leur permettant de traverser la paroi vasculaire et de passer de l’intérieur des vaisseaux sanguins vers les tissus, puis de migrer à l’intérieur des tissus vers le site du conflit immunitaire. À l’occasion d‘un phénomène inflammatoire local, les cellules endothéliales qui tapissent la surface interne des vaisseaux sanguins produisent des chimiokines, des substances adhésives. Les leucocytes circulant dans le sang rencontrent alors un tapis de chimiokines dans les vaisseaux qui sillonnent les tissus où siège l’inflammation. Ce tapis accroche les leucocytes qui adhèrent à la surface des vaisseaux, puis migrent à travers l’endothélium vers le tissu.

Les leucocytes migrent dans le tissu et y rencontrent différentes chimiokines qui, à l’endroit où l’inflammation est maximale, sont produites par les macrophages, les fibroblastes ou les leucocytes déjà parvenus sur les lieux. Ces chimiokines sont des médiateurs solubles qui diffusent dans le tissu agressé à partir de ce site de production. Toutefois, la diffusion est limitée, car les chimiokines adhèrent à la matrice extracellulaire, c’est-à-dire à des protéines, telles que le collagène ou la fibronectine, qui constituent le tissu conjonctif, charpente de l’espace extracellulaire. Un gradient de chimiokines se crée dans l’espace extracellulaire, la concentration de chimiokines fixée aux protéines extracellulaires étant maximale près du site de production. Après avoir traversé l’endothélium, les leucocytes émettent des prolongements cellulaires dans toutes les directions et évaluent l’endroit où la concentration en chimiokines est le plus élevée. Le «bras-renifleur» qui détecte cette concentration maximale s’ancre alors à la matrice extracellulaire, puis se rétracte, entraînant l’ensemble du corps cellulaire. Puis ce phénomène se reproduit, et, d’étape en étape, les leucocytes rejoignent le site de production des chimiokines, c’est-à-dire celui de l’attaque du micro-organisme pathogène.

Les chimiokines sont des recruteurs spécialisés : certaines chimiokines n’attirent que les polynucléaires neutrophiles, d’autres les éosinophiles, d’autres encore les macrophages, les lymphocytes T ou les lymphocytes B. Or selon l’agent infectieux, les chimiokines libérées diffèrent et, par conséquent, les cellules immunitaires recrutées par ces cytokines. Ainsi les staphylocoques produisent des toxines bactériennes qui déclenchent seulement la production d’interleukine 8, laquelle n’active qu’une classe de cellules immunitaires, les polynucléaires neutrophiles : les abcès dus aux staphylocoques ne contiennent que des polynucléaires neutrophiles. Au contraire, le bacille de la tuberculose déclenche la production de cytokines (interféron gamma et TNF alpha) qui laissent les polynucléaires indifférents, mais qui attirent les macrophages et les lymphocytes T.

Ainsi, les chimiokines jouent un rôle essentiel dans la constitution des foyers inflammatoires et dans les mécanismes de défense immunitaire, permettant la mobilisation (au sens militaire du terme) des cellules immunitaires vers le lieu du conflit. La synthèse des chimiokines est surtout déclenchée par des cytokines inflammatoires, telles que l’interleukine 1 et le TNF alpha, et par l’interféron gamma. Les premières cellules immunitaires activées par la présence d’un agent pathogène sont des sentinelles qui produisent des cytokines inflammatoires, alertent les leucocytes circulants et les recrutent vers le site de l’infection.

Arrivés sur place, ces leucocytes produisent eux-mêmes des cytokines inflammatoires et des chimiokines, signaux de rappel d’autres renforts leucocytaires. Ce mécanisme se renouvelle tant que persiste l’agent pathogène, ou que des signaux immunitaires ou médicamenteux n’imposent pas la paix. Ainsi, des substances anti-inflammatoires – par exemple, les systèmes antagonistes de l’interleukine 1 déjà décrits – jouent ce rôle, de même que des médicaments, notamment des corticoïdes (les glucocorticoïdes). Les glucocorticoïdes sont des anti-inflammatoires, parce qu’ils inhibent l’expression des gènes codant les cytokines inflammatoires, notamment des chimiokines. C’est l’un des principaux mécanismes de l’action anti-inflammatoire de ces substances utilisées dans le traitement de plusieurs maladies chroniques, où le système immunitaire est suractivé à tort, par exemple les rhumatismes inflammatoires chroniques (la polyarthrite rhumatoïde), les maladies inflammatoires du tube digestif (la maladie de Crohn, une inflammation de l’intestin douloureuse accompagnée de diarrhée et de perte de poids) ou les inflammations bronchiques, tel l’asthme.

La complexité des interactions entre cytokines au cours d’une infection est également illustrée par le bacille de la lèpre (Mycobacterium leprae). Au cours d’une telle infection, deux types de réactions peuvent se produire, donnant deux «maladies» d’apparence différente. Dans le cas de la maladie dite lépromateuse, les réactions immunitaires sont insuffisantes et les microbes pullulent. Le micro-organisme pathogène se multiplie sans entrave dans les cellules qui finissent par éclater, créant des lésions tissulaires. Cette forme est due à un défaut de production d’interleukine 12 et d’interféron gamma (les macrophages, en particulier, ne sont pas activés), et à un excès de production d’interleukine 4 et d’interleukine 10 qui s’opposent à l’activation des lymphocytes T. Au contraire, dans la forme de la maladie dite tuberculoïde, la pathologie résulte d’une réaction immunitaire incontrôlée : la production d’interleukine 12, d’interféron gamma et de TNF alpha est excessive et mal régulée par l’interleukine 4 et par l’interleukine 10. Dans ce cas, les macrophages sont correctement activés et les microbes vaincus (il n’en reste presque pas), mais la production massive des cytokines, notamment du TNF alpha, lèse les organes où les réactions immunitaires se déroulent. Dans cette forme, les nerfs périphériques sont souvent endommagés.

L’inégalité face aux maladies

Cet exemple soulève une question fondamentale et préoccupante : pourquoi deux personnes de constitution apparente semblable (même sexe, même âge, même poids, en bonne santé) réagissent-elles parfois si différemment à un même agent pathogène? Pourquoi certaines ont-elles beaucoup de fièvre pendant une grippe ou après une vaccination, d’autres non? Pourquoi des infections, telle la listériose, sont-elles mortelles, mais dans quelques cas seulement? Nous ne sommes pas égaux face aux agents infectieux, à la fois par les symptômes qui se manifestent et par notre faculté à éliminer les intrus. Cette inégalité est parfois acquise : la dénutrition, les âges extrêmes de la vie, la grossesse ou l’existence de pathologies associées (le SIDA) perturbent le système immunitaire, notamment le réseau des cytokines. Toutefois, cette inégalité face aux maladies a également une composante génétique : la sensibilité aux infections.

Les gènes codant les cytokines ou leurs récepteurs sont très variables parmi la population générale. Cette hétérogénéité (ou polymorphisme) ne porte généralement pas sur les séquences de l’ADN qui codent les cytokines, mais sur les séquences qui contrôlent l’expression de ces gènes : face à une situation identique, deux personnes différentes produisent plus ou moins de telle ou telle cytokine, de tel ou tel récepteur de cytokine. Étant donné le grand nombre de cytokines et de récepteurs, deux personnes ne réagissent quasi jamais de la même façon en présence du même agent pathogène.

Cette inégalité face aux infections résulte vraisemblablement du polymorphisme génétique des cytokines. Au cours du paludisme, par exemple, les globules rouges sont infectés par le micro-organisme Plasmodium falciparum, et le système immunitaire réagit en libérant, notamment, du TNF alpha. William Mc Guire et ses collègues de l’Université d’Oxford ont montré que la paludisme tue plus souvent les personnes dont la synthèse de TNF alpha est supérieure à la normale : le paludisme tue surtout parce que le TNF alpha fait coaguler le sang dans les vaisseaux du cerveau. Les faibles producteurs de TNF alpha sont partiellement protégés contre les conséquences dramatiques de cette infection. Dans les zones intertropicales soumises depuis des siècles au paludisme, qui représente une forte pression de sélection, le profil génétique des populations a vraisemblablement évolué : les faibles producteurs de TNF alpha ont été sélectionnés.

Au contraire, en Europe du Nord et dans les populations Nord-américaines, l’un des principaux facteurs de sélection a été la tuberculose, qui a emporté la Dame au camélias, Mozart, Chopin ou Modigliani. Or, dans le cas de la tuberculose, le TNF alpha est, avec l’interféron gamma, indispensable à l’activation des macrophages et à la mise en place des mécanismes de défense immunitaire. Ainsi, dans ces pays, la pression de sélection a favorisé les forts producteurs de TNF alpha. La tuberculose s’est répandue de l’Europe à l’ensemble du monde, à la suite de la colonisation ; les populations colonisées n’ont pas subi la longue pression de sélection qui s’était exercée en Europe. Cette différence génétique expliquerait en partie pourquoi les formes les plus graves de tuberculose, celles que l’on voyait en Europe il y a quelques siècles et qui avaient pratiquement disparu, réapparaissent dans des populations originaires d’Afrique, d’Asie du Sud-Est ou d’Amérique latine.

Les populations s’adaptent donc en fonction de la force des pressions de sélection subies, le réseau des cytokines étant l’une des principales cibles de cette sélection. Toutefois, ces pressions varient au fil du temps. Aujourd’hui, en Afrique, le SIDA est la principale cause de mortalité d’origine infectieuse. Or, on sait que le pronostic de l’infection est meilleur quand les malades produisent des quantités importantes d’interféron gamma, d’interleukine 12 et de chimiokines, et peu de certains récepteurs de chimiokines, notamment CCR5, car ce récepteur est une sorte de deuxième clé dont le virus a besoin pour pénétrer dans les cellules qu’il infecte. Si l’épidémie n’est pas rapidement contrôlée, elle risque de modifier les défenses immunitaires des populations atteintes ; les personnes mieux adaptées à ce virus seront peut-être sélectionnées, mais au prix d’une plus grande sensibilité à d’autres maladies, infectieuses ou non. Un nouvel état d’équilibre apparaîtra dans la population, jusqu’à la survenue d’une autre épidémie grave. À moins que des médicaments ne viennent freiner cette dérive naturelle du patrimoine génétique.

Au-delà de leur action sur les cellules du système immunitaire, certaines interleukines agissent sur des cellules qui ne font pas partie du système immunitaire. Cette action extra-immunologique explique les symptômes que l’on observe lors des réactions immunitaires intenses, telles que la fièvre et la perte d’appétit, et qui indiquent que différents organes, notamment l’encéphale, ont été stimulés. Ce sont les cytokines inflammatoires – l’interleukine 1, l’interleukine 6 et le TNF alpha – qui sont responsables de ces symptômes. Lorsqu’ils persistent, ils expliquent en partie l’altération de l’état général (la fatigue, l’amaigrissement), qui accompagnent les cancers avancés ou les infections chroniques graves, tels la tuberculose ou le SIDA.

Si la sensibilité face aux maladies infectieuses varie d’une personne à l’autre, il en est de même pour les pathologies non infectieuses, notamment les maladies auto-immunes et les maladies allergiques. Là encore, cette sensibilité variable résulterait de l’hétérogénéité de fonctionnement du réseau des cytokines.

Les cytokines, cibles de nouveaux médicaments

Aujourd’hui, on comprend mieux le rôle des cytokines dans les pathologies humaines. De plus, on a découvert que certaines substances qui modulent le système immunitaire et que l’on utilise de longue date, tels les corticoïdes, agissent sur ce réseau. Par conséquent, on tente de le moduler en renforçant ou en imitant l’action de certaines cytokines, ou, au contraire, en bloquant leur production ou leurs effets.

Depuis le début des années 1980, on sait que l’interféron alpha a des propriétés antivirales et antiprolifératives, de sorte que l’on a commencé à utiliser cette cytokine, produite par génie génétique, chez des personnes atteintes d’hépatites virales chroniques et de maladies sanguines malignes (des leucémies). L’interleukine 2, qui active les lymphocytes Tauxiliaires et les lymphocytes T tueurs, est utilisée dans les cancers rebelles aux autres traitements, surtout les cancers du rein et les mélanomes. Quant à l’interféron bêta, il constitue d’ores et déjà une arme thérapeutique de choix contre la sclérose en plaques.

Des progrès considérables ont été réalisés, ces derniers mois, avec les antagonistes des cytokines, notamment du TNF alpha : ce sont soit des anticorps monoclonaux spécifiques qui musellent le TNF alpha et l’empêchent d’agir, soit des récepteurs solubles du TNF alpha (qui piègent ce facteur). Les antagonistes du TNF alpha viennent d’obtenir leur autorisation de mise sur le marché en Europe pour deux maladies fréquentes et invalidantes : la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde (toutes deux dues à un excès de TNF). Utilisés depuis quelques années aux États-Unis, ces traitements ont totalement changé le pronostic de ces deux maladies. Aujourd’hui les cytokines thérapeutiques et leurs antagonistes sont administrés par piqûres et sont coûteuses. On peut espérer, dans un avenir proche, disposer de petites molécules non protéiques moins onéreuses et administrables par voie orale.

Par ailleurs, dans le cas d’un choc septique, on a montré, sur l’animal, que des substances qui neutralisent le TNF alpha préviennent la survenue d’un choc septique à condition d’être administrées dès le début de la libération massive des cytokines. Quelques tentatives sur l’homme n’ont pas eu les résultat escomptés, vraisemblablement en raison d’une administration trop tardive, une fois que les signes cliniques du choc septique étaient déjà manifestes, une fois l’orage cytokinique déjà déclenché.

Les cytokines semblent aussi avoir des applications intéressantes chez les personnes infectées par le VIH. Les traitements antiviraux utilisés contre le VIH assurent une réduction notable de la concentration en particules virales dans le sang, mais la récupération des fonctions du système immunitaire est lente et incomplète. On s’est demandé comment accélérer cette récupération. Or, l’interleukine 2 est normalement synthétisée par les lymphocytes T auxiliaires, mais ces derniers sont détruits par le VIH : sa concentration est inférieure à la normale chez les personnes séropositives. De plus, on sait que cette cytokine stimule la prolifération des lymphocytes T, in vitro. Au cours d’un essai thérapeutique coordonné par l’Agence nationale de recherche sur le SIDA, l’ANRS, on a administré de l’interleukine 2 à une centaine de personnes infectées par le VIH, à un stade peu avancé de la maladie. Cet essai a montré que le traitement par l’interleukine 2 des personnes infectées par le VIH favorise la multiplication des lymphocytes T auxiliaires, et, comme elle les protège contre la mort cellulaire programmée, l’apoptose, elle semble aussi améliorer leur survie.

Enfin, la spécificité des cytokines ouvre des espoirs thérapeutiques : on devrait pouvoir élaborer de nouveaux médicaments qui inhiberaient un seul type de réaction immunitaire, sans perturber les autres. Par exemple, la plupart des cellules immunitaires présentes dans la muqueuse bronchique au cours d’une crise d’asthme semblent être recrutées par une seule chimiokine, l’éotaxine, qui agit sur un récepteur spécifique, nommé CCR3. Si l’on parvenait à bloquer ce récepteur, on empêcherait le développement de l’inflammation allergique bronchique, et uniquement cette réaction inflammatoire.

Citons un dernier exemple des applications potentielles de la spécificité des cytokines : des anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs de l’interleukine 2 sont utilisés contre les rejets de greffe. Lors d’une greffe, les lymphocytes T spécifiques du greffon sont activés et ils déclenchent les réactions immunitaires qui seront responsables du rejet de la greffe. Or ces lymphocytes ne peuvent survivre qu’en présence d’interleukine 2 dont ils portent – seuls – des récepteurs. On a donc eu l’idée de synthétiser des anticorps dirigés contre le récepteur de l’interleukine 2 : ils se fixent sur le récepteur, empêchant l’interleukine 2, vitale pour les lymphocytes spécifiques du greffon, de s’y loger. Ces lymphocytes meurent : la greffe n’est pas rejetée. Comme seuls les lymphocytes T spécifiques du greffon sont activés, les anticorps dirigés contre le récepteur de l’interleukine 2 n’agissent que sur eux : les autres acteurs du système immunitaire ne sont pas perturbés.

Source : Pour la science, Dominique Emilie, Marc Humbert, Pierre Galanaud

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37 réactions et commentaires

  • Olivier // 16.04.2020 à 08h51

    Plutôt que de balancer des molécules dont on ne connaît pas le mode d’action, voilà la voie à suivre:comprendre les mécanismes de la maladie.

    Hyper-inflammation: corticoïdes;
    surinfection bactérienne: antibiotiques.
    L’obésité est un facteur important dans le mécanisme de l’hyper-inflammation.
    Le problème, à quel moment commencer un traitement.

      +6

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  • Anouchka // 16.04.2020 à 09h13

    Il y a deux manière de mourir de ce « truc » : soit tes défenses immunitaires sont trop faibles et le virus se repend dans tout ton corps et bouffe les cellules de tes organes vitaux, soit tes défenses immunitaires sont trop réactives, elles tirent sur tout ce qui bougent et te sabordent et le résultat est le même …
    C’est un peu comme notre gouvernement en ce moment qui s’est cru en guerre et qui va tous nous faire sombrer dans une récession mortelle

      +17

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    • Anouchka // 16.04.2020 à 09h20

      J’ajoute que sur le plan médical, angoisser sa population en lui parlant de guerre ne peut que contribuer à déclencher chez les plus angoissés l’hyper-reaction des défenses immunitaires et donc précipiter leur mort

        +15

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      • Olivier // 16.04.2020 à 16h57

        C’est le contraire, le stress diminue la réponse immunitaire et donc va plutôt engendrer une sous-réaction immunitaire. C’est l’obésité qui est un facteur non négligeable dans la flambée inflammatoire destructrice.

        Pour l’obésité, il faut remercier qui? L’industrie alimentaire.

        C’est clair aussi qu’il vaut mieux ne pas être hypocondriaque.

        Je ne comprends pas le nombre de recommandations.

        Toute décroissance est la bienvenue et ne sera pas « mortelle ».

          +4

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  • Pepin Lecourt // 16.04.2020 à 09h24

    Merci pour ce passionnant article qui rappelle la très grande complexité de ces mécanismes immunologiques

      +8

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    • lapetitemaisondanslaprairie // 16.04.2020 à 13h26

      OUI, cet article est absolument fascinant…
      Merci pour ce moment de science !

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  • catherine // 16.04.2020 à 09h48

    « les alvéoles pulmonaires sont envahies par ce liquide, ce qui perturbe les échanges gazeux, aggravant d’autant la mauvaise oxygénation des tissus. L’activation anarchique de l’endothélium déclenche également une coagulation disséminée dans tous les petits vaisseaux de l’organisme (les cellules endothéliales activées par le TNFsynthétisent des facteurs de coagulation) ; les capillaires sont obstrués, et les tissus environnants ne sont plus oxygénés.

    http://www.geopolintel.fr/article2228.html »

    Le professeur Paolo Gottarelli est très clair : « La médecine, la science, les politiciens, les médias ont tous échoué ! Il y a des morts gratuites par manque d’investigation clinique élémentaire ».

      +8

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    • fanfan // 16.04.2020 à 12h19

      « De nombreux décès ont eu des antécédents de fortes fièvre pendant 10-15 jours sans être traités correctement. Ici, l’inflammation à tout détruit et a préparé le terrain pour le formation de caillots, car le problème principale n’est pas le virus mais la réaction immunitaire qui détruit les cellules où le virus entre. En fait, aucun patient atteint d’arthrite rhumatoïde n’est jamais entré dans nos services Covid car ils fabriques de la cortisone, puissant anti-inflammatoire », peut-être aussi car ces personnes prennent de l’hydroxychloroquine.
      Ce que l’on appelle une CIVD (coagulation intravasculaire disséminée) est une activation pathologique de la coagulation (formation de caillots sanguins). Elle apparaît dans de nombreuses situations pathologiques en médecine, qui survient en cas de choc septique.
      L’hypothèse de micro-thromboses cadre avec les observations des dermatologues qui décrivent des « engelures des extrémités » à une période et en des lieux où on n’observe plus de gel.

        +4

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      • catherine // 16.04.2020 à 15h51

        Oui la CIVD peut être corrélée à une infection (mais aussi à certain médicaments)

        D’où la nécessite d’utiliser un antibiotique approprié.

          +1

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      • Alynea // 21.04.2020 à 15h27

        Un patient avec un rhumatisme psoriasis sévère traité avec un auto-immun supresseur (américain) est il plus à risque avec ou sans son traitement ?

          +0

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  • jean-pierre Georges-pichot // 16.04.2020 à 10h25

    Une seule conclusion m’est accessible après un rapide survol de cet océan de complexité : quand on voit tout ce qu’il faut maîtriser pour comprendre un seul phénomène biologique, on imagine l’abîme d’ignorance dans lequel vivent nos spécialistes, puisqu’à côté de l’énormité des données qu’ils ont présentes à l’esprit, il y a l’énormité mille fois plus énorme de celles qu’ils ignorent nécessairement : un abîme d’ignorance qui est à peine moins profond que celui dans lequel nous vivons notre vie d’ignorants de tout. De l’ignorance relative
    des spécialistes découlent l’incohérence et l’absurdité parfois manifeste des politiques que nous subissons. Le bon docteur Véran et le bon docteur Salomon seraient-ils capables de comprendre cet article ? D’en résumer les grandes lignes ? Combien y -a-t-il d’articles du même niveau de complexité en circulation sur des sujets pertinents pour l’épidémie actuelle ? Par quels relais nos gouvernants sont-ils susceptibles de déduire d’une science aussi océanique des mesures scientifiquement fondées de police sanitaire ? Pour nous une seule règle de conduite en découle : user de bon sens pour se protéger, et se méfier de la police, qui n’est ni plus ni moins qu’un risque parmi les autres.

      +9

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    • Anouchka // 16.04.2020 à 10h36

      Et c’est ce qui explique aussi sans doute que la seule réponse que tous ces doctes technocrates qui nous gouvernent ont été capable de donner est une réponse moyenâgeuse : la quarantaine…

        +3

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      • Arno // 16.04.2020 à 23h16

        Et explique que nous, simples mortels, qui en savons bien moins encore, ne pouvons leur contester cette décision.

          +2

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  • Pepin Lecourt // 16.04.2020 à 11h17

    Ceux qui ont lu la totalité de l’article ont une idée de l’extrême complexité du problème, et cet article ne porte que sur un tout petit domaine de l’immunologie, donc en extrapolant à l’ensemble de l’organisme on peut soupçonner la complexité inouï du tout encore compliquée par l’influence du système cognitif qui agit sur le reste.

    Sachant que dans cet immense puzzle, comme pour tout puzzle, dès que l’on déplace un pion, c’est l’équilibre de tout l’édifice que l’on dérange, alors quand on est médecin on a parfaitement conscience que chaque fois que l’on entreprend une action thérapeutique on se comporte comme un éléphant dans un magasin de porcelaine, on agit à partir de déductions ponctuelles sur deux ou trois paramètres que l’on a appréhendés dans un tableau donné, sachant que l’on ignore l’infinité des autres variables que l’on va bousculer, d’où les effets régulièrement inattendus et souvent totalement paradoxaux qu’une action apparemment logique entraîne, parfois à l’opposé du résultat espéré.

      +4

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    • Pepin Lecourt // 16.04.2020 à 11h17

      Suite de ci-dessus..

      Ceci dit si l’on en restait sur cette impression, on ne ferait plus rien et la médecine en serait resté confinée dans le domaine de la prière, donc, il faut tenter modestement et observer les effets de nos coup d’épée dans la meule de foin, et de temps en temps de la succession d’échecs, émergent des avancées, et l’accumulation de ces petites avancées, permet de construire un édifice pas trop branlant, nous en sommes là, donc si l’on doit être très prudent, il ne faut pas jeter la pierre à ceux qui tentent, et lorsqu’ils échouent, ce qui est statistiquement la probabilité la plus élevée, ne pas les crucifier avant l’heure, si vous voyez à quoi je fais allusion !

        +12

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      • catherine // 16.04.2020 à 11h30

        Vous avez raison.

        Le sage Professeur Jean Bernard disait :

        « un savant est un ignorant qui a quelques lacunes ».

          +5

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        • jp // 16.04.2020 à 13h24

          Jean Bernard était quelqu’un d’exceptionnel. Pourquoi a t’il au début du Sida cautionné un opuscule diffusé par le Ministère de la Santé à la mode Weil, à l’ensemble des médecins de France, aussi médicalement absurde (en résumé: on ne voit rien, donc il n’y a rien, donc on ne fait rien, donc on ne dépense rien) ?

            +3

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          • catherine // 16.04.2020 à 15h54

            Il n’avait peut-être pas tort…
            Mais c’est une autre histoire.

              +2

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  • catherine // 16.04.2020 à 11h52
  • jp // 16.04.2020 à 13h29

    Le Pr Raoult comme son collègue Suisse ont rappelé l’évolution saisonnière des épidémies à virus respiratoire.
    Malheur à eux d’oser rappeler ce genre de banalité épidémiologique !

      +9

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  • JP4U // 16.04.2020 à 14h51

    Bonjour.

    Un article publié sur AgoraVox émet l’hypothèse que la bactérie Prevotella (qui fait partie de la flore commensale mais qui peut être pathogène opportuniste) serait conjointement à l’attaque virale la véritable responsable de l’orage de cytokines , ce qui pourrait expliquer les symptômes observés : https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/covid-19-et-si-l-orage-de-223037 .
    « Prevotella est la communauté microbienne dominante chez l’adulte. On la trouve d’autant plus présente qu’il y a des comorbidités et/ou des infections chroniques et/ou aiguës, notamment pulmonaire, dentaire, gingivale et parotodontale. Ceci expliquerait d’après mon modèle la prégnance des facteurs de gravité dans cette pandémie. »

    Si cette hypothèse était confirmée on pourrait mettre à la décharge du professeur Raoult que l’azythromycine qu’il préconise associée à l’hydroxychloroquine est active contre Prevottella, même si d’autres antibiotiques sont à priori plus adaptés.

      +4

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  • Pouppy // 16.04.2020 à 15h21

    Ce qui s’ est traduit pour ma part à une hypersalivation, avec amas brusque de glaires dans la gorge’ tellement important que c’ est impossible à avaler, fièvre et ambalement du coeur

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  • Leterrible // 16.04.2020 à 16h01

    …  »  »  » Les vaisseaux sanguins se relâchent brusquement, subissant une vasodilatation, car, sous l’action des cytokines inflammatoires TNF alpha et interleukine 1, les parois vasculaires libèrent des substances vasodilatatrices, notamment du monoxyde d’azote, NO ; la perméabilité des vaisseaux augmente, de sorte que le liquide qu’ils contiennent fuit vers l’espace extravasculaire. »  » « …

    A ma connaissance , de nombreuses ( pourcentage? ) personnes âgées (disons 65+ ans) prennent des « anticoagulants » (suite à-..ou..-pour prévenir ) AVC , Infar , complications d’arythmie cdq , etc….
    Serait-il intéressant de « comptabiliser » (très facilement) leur proportion dans la masse des malades âgés C19 soumis à complications suffisamment graves que pour être évacuées en hospitalisation , voire en réanimation…??
    Cette prise « anticipative/préventive » d’anticoagulant complique-t’elle / diminue-t’elle le pré-diagnostic évolution C19 , et dans quel sens ?

      +4

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  • serge // 16.04.2020 à 16h47

    Bon, tout ceci est déjà décrit sur le net depuis quelques temps, en cherchant un peu avec humilité. Avec même les remèdes qui aident bien (augmentin, azithromycine+zinc) ajoutés aux défaillances constatées des respirateurs (1 décès sur 2, amplification de la contagion), du confinement, des faux négatifs…
    Quand on laisse les médecins traiter directement leurs patients sans passer par tous les touristes qui s’imaginent spécialistes voire médecins qui n’ont pas vu un patient depuis leur sortie d’internat on assiste à un peu plus d’efficacité qu’à un avis type marabout sous son arbre à palabre.

      +3

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  • oliwdm // 16.04.2020 à 16h53

    Encore faut-il croire à l’existence du système immunitaire. Cf la théorie des microzymas d’Antoine Béchamp – c’est d’ailleurs lui qui a accusé Pasteur de plagiat (ils étaient contemporains). https://fr.wikipedia.org/wiki/Antoine_B%C3%A9champ

      +2

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  • Licos // 16.04.2020 à 17h39

    « L’intensité des réactions immunitaires doit être ajustée – intense pour l’élimination de l’intrus, mais pas trop pour que la personne elle-même soit épargnée ; elle doit être spécifique – la réaction est dirigée exclusivement contre les intrus, mais pas contre les molécules propres à l’organisme, et adaptée, car la protection n’est pas assurée de la même façon selon l’agent pathogène. »

    L’intensité des réactions (sanitaires) doit être ajustée – intense pour l’élimination de l’(épidémie), mais pas trop pour que la (société) elle-même soit épargnée ; elle doit être spécifique – la réaction est dirigée exclusivement contre l' »(épidémie), mais pas contre les (citoyens) propres à (la société), et adaptée, car la protection n’est pas assurée de la même façon selon l’agent pathogène. »

      +3

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  • Guepe // 16.04.2020 à 18h09

    Très bon article et je salue votre traitements du dossier Covid 19 depuis le début !

    Merci aussi de ne pas avoir céder face aux errements de Raoult.

      +1

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  • catherine // 16.04.2020 à 22h45
    • Arno // 16.04.2020 à 23h22

      Mort de rire ! La moindre idée de complot lancée par un vieux gâteux est reprise toujours par la même clique. Montagnier a eu son heure, mais là il trahit le naufrage de la vieillesse

        +2

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  • pannini // 16.04.2020 à 23h00

    trés bien expliquer mais si les cellule on a faire a deux virus est ce qu ‘il est possible qui ce met sur deux mode de défence

      +1

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  • pannini // 16.04.2020 à 23h06

    pour soignier une maladie est ce que une autre maladie peux aider a declencher les bon contreur pour soignier la premiere par exemple

      +1

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  • Arno // 16.04.2020 à 23h18

    Et , man, c’est pas un article sur Raoult , là ! Ton obsession frise la camisole ….

      +1

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  • pannini // 16.04.2020 à 23h18

    certaine épices favorise les inflamation et a l’inverse je pense qui il dois y en avoir qui doivent aussi favoriser la protection contre les inflamation je peux pas dire je ne suis pas docteur

      +1

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