Rapport spécial : Les modélisations de la réaction mondiale au COVID-19

Source : Nature, David Adam

Comment les épidémiologistes se sont empressés de modéliser la pandémie de coronavirus.

Le personnel d’une usine automobile à Wuhan, en Chine, observe les mesures de distanciation sociale pendant leur pause déjeuner. Crédit : AFP/Getty

Lorsque Neil Ferguson s’est rendu au cœur du gouvernement britannique au 10 Downing Street de Londres, il était beaucoup plus proche de la pandémie de COVID-19 qu’il ne le pensait. Ferguson, épidémiologiste mathématicien à l’Imperial College de Londres, a informé les responsables à la mi-mars des derniers résultats des modèles informatiques de son équipe, qui simulaient la propagation rapide du coronavirus SRAS-CoV-2 dans la population britannique. Moins de 36 heures plus tard, il a annoncé sur Twitter qu’il avait de la fièvre et une toux. Un test positif a suivi. Le scientifique chargé du suivi de la maladie était devenu une donnée dans son propre projet.

Ferguson est l’un des visages les plus en vue parmi ceux qui cherchent à utiliser des modèles mathématiques pour prédire la propagation du virus – et qui montrent comment les actions du gouvernement pourraient modifier le cours de l’épidémie. « Ces quelques mois ont été extrêmement intenses et épuisants », explique Ferguson, qui a continué à travailler malgré des symptômes relativement légers de COVID-19. « Je n’ai pas vraiment eu un jour de congé depuis la mi-janvier. »

Lorsque les données actualisées du modèle 1 de l’équipe impériale ont indiqué que le service de santé du Royaume-Uni serait bientôt submergé par le COVID-19, et pourrait faire face à plus de 500 000 décès si le gouvernement ne prenait aucune mesure, le Premier ministre Boris Johnson a presque immédiatement annoncé de nouvelles restrictions strictes sur les déplacements des personnes. Le même modèle a suggéré que, sans action, les États-Unis pourraient faire face à 2,2 millions de décès ; il a été partagé avec la Maison Blanche et de nouvelles orientations sur la distanciation sociale ont rapidement suivi (voir « Simulation de choc »).

Choc d’une simulation : un modèle prédit le nombre de décès par jour au Royaume-Uni et aux États-Unis du fait du COVID-19.

Source: Ref. 1

Les gouvernements du monde entier s’appuient sur des projections mathématiques pour orienter les décisions relatives à cette pandémie. Les simulations informatiques ne représentent qu’une fraction des analyses de données effectuées par les équipes de modélisation pendant la crise, note M. Ferguson, mais elles constituent un élément de plus en plus important pour l’élaboration des politiques. Mais, comme lui et d’autres modélisateurs le mettent en garde, beaucoup d’informations sur la manière dont le SRAS-CoV-2 se propage sont encore inconnues et peuvent seulement être estimées ou supposées – ce qui limite la précision des prévisions. Une version antérieure du modèle de l’Imperial College, par exemple, estimait que le CoV-2 du SRAS serait d’une gravité équivalente à la grippe en matière d’ hospitalisation des personnes infectées. Cela s’est avéré faux.

Les performances réelles des simulations de cette pandémie pourraient être connues dans quelques mois ou années seulement. Mais pour comprendre la valeur des modèles COVID-19, il est essentiel de savoir comment ils sont conçus et sur quelles hypothèses ils reposent. « Nous construisons des représentations simplifiées de la réalité. Les modèles ne sont pas des boules de cristal », déclare M. Ferguson.

Modèles d’infections par ce coronavirus : les fondamentaux

De nombreux modèles simulant la propagation des maladies sont propres à des équipes universitaires qui les développent depuis des années. Mais les principes mathématiques sont similaires. Ils sont basés sur la compréhension de la manière dont les gens passent d’un des trois niveaux d’infection à l’autre et de la rapidité avec laquelle ils se déplacent : les individus sont soit sensibles (S) au virus, soit infectés (I), soit en train de se remettre (R) ou de mourir. Le groupe R est présumé être immunisé contre le virus, et ne peut donc plus transmettre l’infection. Les personnes ayant une immunité naturelle appartiendraient également à ce groupe.

Les modèles SIR les plus simples reposent sur des hypothèses de base, comme le fait que tout le monde a les mêmes chances d’attraper le virus d’une personne infectée parce que la population est parfaitement et uniformément mélangée, et que les personnes atteintes de la maladie sont toutes également infectieuses jusqu’à leur décès ou leur rétablissement. Des modèles plus avancés, qui font les prévisions quantitatives dont les décideurs politiques ont besoin pendant une pandémie émergente, subdivisent les personnes en groupes plus petits – âge, sexe, état de santé, emploi, nombre de contacts, etc. – pour déterminer qui rencontre qui, quand et dans quels lieux (voir « Mesurer la mixité sociale »).

Mesurer la mixité sociale : Modélisation des contacts sociaux moyens par jour en Chine en l’absence de mesures de confinement de virus.

À partir d’informations détaillées sur la taille et la densité de la population, le vieillissement, les liaisons de transport, la taille des réseaux sociaux et l’offre de soins de santé, les modélisateurs construisent une copie virtuelle d’une ville, d’une région ou d’un pays entier en utilisant des équations différentielles pour simuler les mouvements et les interactions des groupes de population dans l’espace et le temps. Ils mettent en route ce modèle théorique d’une infection et observent le déroulement des choses.

Mais cela exige des informations qui ne peuvent être que vaguement estimées au début d’une épidémie, comme la proportion de personnes infectées qui meurent, et le taux de reproduction de base (R0) – le nombre de personnes, en moyenne, auxquelles une personne infectée transmettra le virus. Les modélisateurs de l’Imperial College, par exemple, ont estimé dans leur rapport du 16 mars que 0,9 % des personnes infectées par le COVID-19 mourraient (chiffre ajusté aux données démographiques spécifiques du Royaume-Uni), que le R0 se situait entre 2 et 2,6 et que le COV-2 du SRAS mettait 5,1 jours à incuber chez une personne infectée. Ils ont également supposé que les personnes qui ne présentent pas de symptômes peuvent encore transmettre le virus 4,6 jours après l’infection, que d’autres peuvent transmettre le virus à partir de 12 heures avant de développer des signes de maladie et que ce dernier groupe est 50 % plus infectieux que le premier. Ces chiffres dépendent d’autres types de modélisation : des estimations approximatives faites par des épidémiologistes qui ont tenté de reconstituer les propriétés de base du virus à partir d’informations incomplètes dans différents pays au cours des premiers stades de la pandémie.

Certains paramètres, quant à eux, doivent être entièrement assumés. L’équipe a dû supposer, par exemple, qu’il n’y a pas d’immunité naturelle à COVID-19 – donc toute la population commence dans le groupe sensible – et que les personnes qui se remettent de COVID-19 sont immunisées contre la réinfection à court terme.

Une simulation réalisée à l’aide de ces paramètres donnerait toujours la même prévision. Mais les simulations connues sous le nom de modèles stochastiques injectent un peu de hasard – comme lancer un dé virtuel pour voir si une personne du groupe I infecte ou non une personne du groupe S lorsqu’elles se rencontrent, par exemple. Cela donne un éventail de possibilités probables lorsque le modèle est exécuté plusieurs fois.

Les modélisateurs simulent également les activités des gens de différentes manières. Dans les modèles « à base d’équations », les individus sont classés par groupes de population. Mais à mesure que les groupes sont divisés en sous-ensembles sociaux plus petits et plus représentatifs pour mieux refléter la réalité, les modèles deviennent de plus en plus complexes. Une autre approche consiste à utiliser une méthode « basée sur les agents » dans laquelle chaque individu se déplace et agit selon ses propres règles spécifiques, un peu comme les personnages simulés dans la série de jeux vidéo Les Sims.

« Vous avez quelques lignes de code, et celles-ci déterminent la façon dont vos agents agissent, comment ils vivent leur journée », explique Elizabeth Hunter, qui travaille sur des modèles de transmission de maladies à l’Université technologique de Dublin.

Les modèles basés sur les agents construisent les mêmes types de monde virtuel que ceux basés sur les équations, mais chaque personne peut se comporter différemment un jour donné ou dans une situation identique. « Ces modèles très spécifiques sont extrêmement gourmands en données », explique Kathleen O’Reilly, épidémiologiste à la London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM). « Vous devez collecter des informations sur les ménages, sur la façon dont les individus se rendent au travail et sur ce qu’ils font le week-end ». Par exemple, des chercheurs du LSHTM, de l’University College London et de l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, ont recueilli des données sur les contacts sociaux auprès de plus de 36 000 volontaires dans le cadre d’un projet de science citoyenne mené par la BBC, le radiodiffuseur national britannique. Certains modélisateurs aidant le gouvernement britannique ont utilisé cet ensemble de données, qui a fait l’objet d’un rapport dans une prépublication de février.

Quel modèle choisir ?

L’équipe de l’Imperial College a utilisé des modèles basés sur des agents et des modèles basés sur des équations dans cette pandémie. Les simulations du 16 mars que l’équipe a réalisées pour informer le gouvernement britannique de la réponse à la COVID-19 ont utilisé un modèle basé sur des agents construit en 2005 pour voir ce qui se passerait en Thaïlande si la grippe aviaire H5N1 mutait en une version qui pourrait se propager facilement entre les personnes. (En 2006, le même modèle a été utilisé pour étudier comment le Royaume-Uni et les États-Unis pourraient atténuer l’impact d’une pandémie de grippe mortelle de niveau 4). En 2005, Ferguson a déclaré à Nature que la collecte de données détaillées sur la population thaïlandaise était plus difficile que l’écriture du code de programmation du modèle. Ce code n’a pas été publié lorsque les projections de son équipe sur la pandémie de coronavirus ont été rendues publiques pour la première fois, mais l’équipe travaille avec Microsoft pour mettre de l’ordre dans le code et le rendre disponible, explique Ferguson.

Neil Ferguson, épidémiologiste britannique. Crédit : Imperial College London

Le 26 mars, M. Ferguson et son équipe ont publié des projections globales de l’impact de COVID-19 qui utilisent l’approche basée sur une équation plus simple. Elle répartit les personnes en quatre groupes : S, E, I et R, où « E » désigne les personnes qui ont été exposées, mais qui ne sont pas encore contagieuses. « Ils donnent des chiffres globalement similaires », explique l’épidémiologiste Azra Ghani, qui fait également partie du groupe Impérial. Par exemple, les projections mondiales suggèrent que, si les États-Unis n’avaient pris aucune mesure contre le virus, ils auraient vu 2,18 millions de décès. En comparaison, la simulation précédente, réalisée avec les mêmes hypothèses sur le taux de mortalité et le taux de reproduction, estimait à 2,2 millions le nombre de décès aux États-Unis.

Les différents types de modèles ont chacun leur forces et faiblesses, explique Vittoria Colizza, modéliste à l’Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique de Paris, qui conseille le gouvernement français dans l’urgence actuelle. « Cela dépend de la question que vous voulez poser », dit-elle.

Une différence réside dans le nombre de personnes que les modélisateurs s’attendent à voir agir de la même manière. Pouvoir regrouper un groupe dans un compartiment à l’intérieur d’un modèle basé sur des équations rend les choses plus simples – et plus rapides – parce que le modèle n’a pas besoin de fonctionner à un niveau de haute résolution pour traiter tout le monde comme un individu. Lorsque Mme Colizza et son équipe ont voulu tester les effets sur les taux d’infection de l’obligation faite à une grande partie de la population française de travailler à domicile, par exemple, elle a utilisé un modèle basé sur des équations. « Nous n’avons pas eu besoin de suivre chaque individu séparément et de voir s’il passait du temps au travail ou à l’école », dit-elle.

Bien que les projections ne divergent pas énormément selon l’approche choisie, il est naturel de se demander si les simulations sont fiables. Malheureusement, en cas de pandémie, il est difficile d’obtenir des données – par exemple sur les taux d’infection – permettant de juger des projections d’un modèle

Un patient dans un hôpital de Crémone (Italie) Crédit : Marco Mantovani/Getty

« Vous pouvez toujours faire une évaluation prospective et ensuite comparer avec ce que vous obtenez. Mais le problème, c’est que nos systèmes de surveillance sont assez minables », explique John Edmunds, qui est modélisateur au LSHTM. « Le nombre total de cas signalés, est-ce exact ? Non. Précis où que ce soit ? Non. »

« Les prévisions faites lors d’une épidémie sont rarement vérifiées pendant ou après l’événement pour leur exactitude, et ce n’est que récemment que les prévisionnistes ont commencé à mettre à disposition des résultats, des codes, des modèles et des données pour une analyse rétrospective », c’est ce qu’Edmunds et son équipe avait noté l’année dernière dans un document qui évaluait la performance des prévisions faites lors d’une épidémie d’Ebola en 2014-15 en Sierra Leone. Ils ont constaté qu’il était possible de prévoir de manière fiable l’évolution de l’épidémie une ou deux semaines à l’avance, mais pas plus, en raison de l’incertitude inhérente et du manque de connaissances sur l’épidémie.

Pour minimiser l’impact de données incomplètes et d’hypothèses incorrectes, les modélisateurs lancent généralement des centaines d’exécutions distinctes, les paramètres d’entrée étant légèrement modifiés à chaque fois. Cette « analyse de sensibilité » essaye d’éviter que les résultats du modèle ne fluctuent de manière importante lorsqu’une seule entrée change. Et pour éviter de trop s’appuyer sur un seul modèle, explique M. Ferguson, le gouvernement britannique a suivi les conseils de plusieurs groupes de modélisation, dont des équipes de l’Imperial et du LSHTM. « Nous sommes tous arrivés à des conclusions similaires », dit-il.

Mettre à jour la simulation

Les médias ont laissé entendre qu’une mise à jour du modèle de l’équipe de l’Imperial College au début du mois de mars a été un facteur essentiel pour inciter le gouvernement britannique à modifier sa politique sur la pandémie. Les chercheurs ont d’abord estimé que 15 % des cas hospitaliers devraient être traités dans une unité de soins intensifs (USI), mais ils ont ensuite actualisé ce chiffre à 30 %, chiffre utilisé dans la première publication de leurs travaux le 16 mars. Ce modèle a montré que le service de santé britannique, avec un peu plus de 4 000 lits d’USI, serait débordé.

Le centre de conférence ExCel à Londres a été transformé en hôpital temporaire.Credit : Stefan Rousseau/WPA Pool/Getty

Les responsables gouvernementaux avaient avancé la théorie selon laquelle on laisserait la maladie se propager tout en protégeant les personnes les plus âgées de la société, car un grand nombre de personnes infectées se rétabliraient et assureraient l’immunité collective des autres. Mais ils ont changé de cap en voyant arriver les nouveaux chiffres et mis en place des mesures de distanciation sociale. Les critiques ont alors demandé pourquoi la distanciation sociale n’avait pas été discutée plus tôt, pourquoi le dépistage à grande échelle n’avait pas eu lieu et pourquoi les modélisateurs avaient même choisi le chiffre de 15 %, étant donné qu’un article de janvier avait montré que plus de 30 % d’un petit groupe de personnes atteintes de COVID-19 en Chine avaient besoin d’un traitement dans des unités de soins intensifs.

Selon M. Ferguson, l’importance de la mise à jour du modèle a peut-être été exagérée. Même avant cela, dit-il, les modèles indiquaient déjà que le COVID-19 ( aissé libre d’agir) pourrait tuer environ un demi-million de citoyens britanniques au cours de l’année suivante et que les unités de soins intensifs seraient débordées. Les spécialistes consultés avaient envisagé la possibilité de contrer la pandémie par la distanciation sociale, mais les responsables craignaient que cela ne conduise à une seconde flambée plus importante plus tard dans l’année. La généralisation des tests du type de ceux effectués en Corée du Sud n’a pas été envisagée, mais, selon M. Ferguson, cela s’explique en partie par le fait que l’agence sanitaire britannique avait indiqué aux conseillers du gouvernement qu’elle ne serait pas en mesure d’intensifier les tests assez rapidement.

Quant aux données chinoises sur les USI, les cliniciens les ont examinées, mais ont constaté que seule la moitié des cas semblait nécessiter une assistance respiratoire mécanique avec intubation ; les autres recevaient de l’oxygène sous pression, et n’avaient donc peut-être pas besoin d’un lit d’USI. Sur la base de ces données et de leur expérience en matière de pneumonie virale, les cliniciens ont conseillé aux modélisateurs de retenir une hypothèse de 15 %.

La principale mise à jour est intervenue la semaine précédant le briefing de Ferguson aux représentants du gouvernement au 10 Downing Street. Des cliniciens qui avaient parlé à des collègues, encore horrifiés, en Italie ont déclaré que l’oxygène sous pression ne fonctionnait pas bien et que les 30 % des cas graves hospitalisés en service de soins intensifs auraient besoin d’une ventilation assistée avec intubation . Ferguson affirme que les projections de mortalité des modèles mis à jour n’ont pas beaucoup changé, car de nombreux décès prévus sont susceptibles de se produire à domicile plutôt que dans les hôpitaux. La compréhension de la façon dont les services de santé seraient débordés, et l’expérience de l’Italie, ont conduit à une « focalisation soudaine des esprits », dit-il : les fonctionnaires du gouvernement ont rapidement évolués vers le choix de mesures de distanciation sociale (voir « Les verrous tiennent les infections à distance »).

Le confinement permet d’éviter les infections : Un modèle montre que les interventions britanniques ont réduit la reproduction efficace du virus.

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Tests nécessaires

Au fur et à mesure que les chercheurs en découvrent davantage sur le virus, ils mettent à jour de nombreuses autres variables clés. Dans le rapport du 26 mars sur l’impact mondial de COVID-19, l’équipe de l’Imperial a révisé à la hausse son estimation du R0 du 16 mars, la situant entre 2,4 et 3,3 ; dans un rapport du 30 mars sur la propagation du virus dans 11 pays européens, les chercheurs l’ont placée dans une fourchette de 3 à 4,7.

Certaines informations cruciales demeurent cependant cachées aux modélisateurs. Edmunds estime qu’un test fiable permettant de savoir qui a été affecté sans présenter de symptômes, pouvant ainsi être transféré dans le groupe des guéris, serait un changement de donne pour créer des modèles, et pourrait modifier significativement l’évolution prévue pour la pandémie

Pour souligner la nécessité d’un tel test, une équipe de l’université d’Oxford, au Royaume-Uni, dirigée par l’épidémiologiste théorique Sunetra Gupta, a suggéré que le schéma des décès enregistrés au Royaume-Uni pourrait correspondre à une série de modèles de SIR, dont un supposant que des millions de personnes ont déjà été infectées mais n’ont présenté aucun symptôme. Seuls les tests qui révèlent de telles infections passées peuvent montrer ce qui se passe dans la réalité.

Il y a aussi une autre inconnue importante : savoir comment les gens réagissent aux modifications forcées de leur comportement et si ces modifications réduiront les contacts infectieux autant que les scientifiques l’espèrent. Des enquêtes menées en Chine, par exemple, montrent que les citoyens de Wuhan et de Shanghai ont déclaré avoir entre sept et neuf fois moins de contacts quotidiens habituels avec d’autres personnes pendant les mesures de distanciation sociale imposées par les autorités. Marco Ajelli, qui étudie la propagation des maladies infectieuses à la Fondation Bruno Kessler à Trente, en Italie, et qui a codirigé cette étude, déclare que les modèles de l’Imperial et du LSHTM7 semblent avoir supposé des changements dans les contacts quotidiens qui sont « à peu près » identiques à ceux qui ont été observés en Chine, bien que les rapports de modélisation ne l’indiquent pas clairement.

Si tous les pays adoptent des stratégies de stricte distanciation sociale, de dépistage et d’isolement des cas infectés avant que leurs taux de décès n’atteignent 0,2 pour 100 000 personnes par semaine, selon l’équipe de l’Imperial, le nombre total de décès dus à la COVID-19 dans le monde pourrait être ramené à moins de 1,9 million d’ici la fin de l’année. Et la réponse britannique, a déclaré M. Ferguson le 25 mars, le rend « raisonnablement confiant » dans l’hypothèse que le nombre total de décès au Royaume-Uni sera maintenu en dessous de 20 000.

M. Ferguson affirme que des mesures de confinement à l’échelle nationale dans toute l’Europe permettent déjà de réduire la transmission du SRAS-CoV-2, comme prévu. Mais combien de temps la distanciation sociale devra-t-elle rester en place ? C’est une question importante pour les pays qui s’inquiètent de leur économie et de la santé mentale et physique de leurs citoyens confinés. La distanciation sociale réduira la propagation du virus pour l’instant, mais la levée de ces mesures pourrait permettre la formation d’une deuxième vague de la pandémie plus tard dans l’année ou l’année prochaine, comme le suggère un modèle de l’Imperial College (voir « Une deuxième vague »).

Une deuxième vague : Nombre modélisé de lits de soins intensifs occupés aux États-Unis suite aux mesures de confinement des virus.

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Ferguson estime qu’il espère que, dans la pratique, les pays pourront suivre l’exemple de la Corée du Sud qui a réussi à imposer une version moins rigide de la distanciation sociale en déployant des niveaux élevés de tests et en traçant les contacts des personnes infectées. Seule une surveillance étroite des régions au moment où elles lèvent les restrictions de confinement, comme le fait actuellement la province chinoise du Hubei, permettra aux modélisateurs de disposer des informations nécessaires pour prévoir le bilan à long terme de la pandémie.

Source : Nature, David Adam

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